蔗糖竟能抑制肝癌？Sci Rep：蔗糖在一定条件下能够减轻DEN诱导的肝纤维化和肿瘤形成，并改善肝脏脂质代谢

过去十年间，肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率显著上升，预计到2040年，新增病例将增加55%，死亡率也将上升56.4%。尽管治疗方法有所进展，但晚期诊断和高复发率依然是主要挑战。HCC的主要风险因素包括乙型和丙型肝炎病毒感染、酒精摄入以及由肥胖引发的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。近年来，蔗糖和高果糖玉米糖浆的过量摄入导致肥胖和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）增加，MAFLD与HCC密切相关，但蔗糖在HCC发生中的具体机制尚不清楚。

近日，墨西哥国家基因组医学研究所Julio Isael Pérez-Carreón研究团队在Sci Rep发表了题为Intriguing hepatoprotective effects of sucrose on hepatocellular carcinoma pathogenesis的研究论文，揭示了蔗糖摄入对肝癌模型中肝脏的保护效果。研究表明，蔗糖通过调节脂质代谢和氧化应激反应，改善了肝脏结构，减轻了纤维化和肿瘤形成，同时降低了肝癌标志物的表达，抑制了细胞增殖。这一研究为蔗糖在肝癌中的潜在作用提供了新的见解。

本研究主要通过在大鼠模型中使用二乙基亚硝胺（DEN）诱导肝癌，并联合蔗糖，探讨其对HCC发展的潜在影响。实验结果显示，蔗糖和DEN联合使用的大鼠在18周后体重有所恢复，胰腺重量增加，而单独使用DEN的大鼠则表现出显著的体重下降和器官重量减少。

组织学分析显示，DEN处理组的肝脏结构严重受损，表现出明显的纤维化和肿瘤形成。然而，联合使用蔗糖的组别显示出较轻的纤维化和更为正常的肝脏结构，表明蔗糖在一定程度上改善了DEN诱导的肝脏损伤。

图1. 食用蔗糖可减少实验性HCC中的组织学改变、纤维化、肝硬化和肝酶水平

研究结果

1. 蔗糖改善肝脏结构

蔗糖摄入组的肝脏脂质代谢有所恢复，尤其是在结节和非结节区域，肝脏中脂肪的积累与对照组相似，这表明蔗糖能够缓解DEN引发的脂质代谢紊乱。在肝功能和脂质代谢方面，虽然ALT水平在DEN组显著升高，但在蔗糖处理组中得到了部分缓解，AST水平在各组间无明显差异。血清脂肪酸和甘油三酯的分析显示，与单独使用DEN的大鼠相比，蔗糖摄入组的脂质水平显著增加，提示蔗糖在减轻DEN诱导的脂质代谢紊乱方面发挥了作用。

图2. 蔗糖消耗可减轻甘油三酯和血清游离脂肪酸的减少，在肿瘤前和肿瘤HCC阶段恢复肝实质中的中性脂质

2. 蔗糖降低肝癌标志物的表达

基因表达和肿瘤标志物的分析进一步支持了这一观点。蔗糖摄入组中与肝癌相关的标志物Gstp1和Ggt1的表达显著低于DEN组，同时，免疫荧光结果表明蔗糖摄入显著降低了Ki-67阳性细胞的数量，表明肝细胞增殖活动减少。

3. 蔗糖抑制氧化应激反应

蔗糖还通过下调KEAP1和NRF2基因的表达，抑制了氧化应激反应，这可能是其发挥肝脏保护作用的机制之一。在脂质代谢相关基因的分析中，蔗糖摄入显著增加了脂肪酸结合蛋白（Fabp1）的表达，同时减少了CD36和Caveolin-1（Cav1）的表达，这表明蔗糖对脂质代谢的调控有积极作用，特别是在脂质运输和氧化应激的调节上。此外，CD36蛋白的免疫荧光分析显示，蔗糖摄入显著抑制了CD36在肝脏中的表达。

图3. 在实验性HCC中，食用蔗糖可减少肿瘤发展并减少Ki-67增殖标志物

图4. 蔗糖对实验性HCC中KEAP1和NRF2的影响

综上所述，该研究发现蔗糖在一定条件下能够减轻DEN诱导的肝纤维化和肿瘤形成，并改善肝脏脂质代谢，表明蔗糖通过调控脂质代谢和氧化应激反应，对肝细胞癌的发展具有潜在的保护作用。

这一发现挑战了传统上对高糖饮食与癌症发展之间的负面关联，为未来关于糖类摄入与肝癌之间关系的研究提供了新的视角。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Aguirre-Maldonado I, Herrera-López EE, López-Zenteno F, et al. Intriguing hepatoprotective effects of sucrose on hepatocellular carcinoma pathogenesis. Sci Rep. 2024;14(1):23689. Published 2024 Oct 10. doi:10.1038/s41598-024-74991-4